Plusieurs années après sa dernière aventure, Nathan Drake, chasseur de trésors à la retraite, est forcé de plonger de nouveau dans le monde des voleurs. Mais cette fois, les enjeux sont beaucoup plus personnels. Nathan se lance dans une aventure au cours de laquelle il va parcourir le monde pour découvrir une conspiration historique cachée derrière un légendaire trésor de pirate. Sa plus grande aventure mettra à l'épreuve ses limites physiques, sa résolution et, en fin de compte, ce qu'il est prêt à sacrifier pour sauver les personnes qu'il aime.
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